Las reacciones alérgicas a los alimentos pueden resultar en una variedad de síntomas que van de una comezón y reacciones leves en la cavidad oral (también conocido como ‘síntoma de alergia oral’) hasta reacciones sistémicas y aún que amenazan la vida, como el choque anafiláctico. La prevalencia de alergia alimentaria se ha incrementado significativamente en los países industrializados durante los últimos 50 años y se estima actualmente que el 3% de los adultos y el 3&-8% de los niños la padecen. De acuerdo a un consenso internacional publicado recientemente, el término ‘alergia alimentaria’ es definido como una ‘respuesta inmune específica que está dirigida hacia un alimento y ocurre reproduciblemente por la exposición a un alimento dado’.
La reacción inmune puede estar mediada por la inmunoglobulina E (IgE), en lo que se conoce como hipersensibilidad tipo I con aparición aguda de síntomas, o por otros mecanismos que no involucran a la IgE tales como la hipersensibilidad mediada por célula, conocida como tipo IV con una reacción inmune retrasada. En las reacciones tipo I, la aparición de los síntomas ocurre entre unos minutos y unas 2 horas después del consumo del alimento alergénico y es provocada vía el entrecruzamiento de anticuerpos IgE específicos en la superficie de los mastocitos por las proteínas antigénicas. Esta reacción dispara la liberación de histamina, leucotrienos y otros mediadores, los cuales causan los síntomas alérgicos. La producción de IgE es inducida por citocinas como interleucinas 4, 5 y 13 (IL-4, IL-5, IL-13) que son liberadas por los linfocitos T efectores colaboradores 2 (TH, por sus siglas en inglés), lo que deriva en la diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas productoras de IgE.
Bajo condiciones normales, la mucosa intestinal reaccione con respuestas antiinflamatorias al contacto con los antígenos alimentarios. Esta es una labor destacada, pues se espera que el tracto gastrointestinal diferencie el ‘ser’ del ‘no ser’ y el ‘amigo’ del ‘enemigo’ dentro de un ambiente que consiste de aproximadamente 1014 células bacterianas comensales y patogénicas de unas mil especies diferentes y tal vez una cantidad acumulada anual de 50 Kg de proteína alimentaria. Uno de los mecanismos de defensa antiinflamatoria, conocido como exclusión inmune, es la generación de anticuerpos secretores de inmunoglobulina A (IgA) para prevenir la colonización de microorganismos (potencialmente peligrosos) y para evitar la penetración de antígenos dañinos. La IgA secretora específica a antígenos es producida en los linfocitos B localizados en las placas de Peyer, después de la entrega de antígeno por las células dendríticas (DC, por sus siglas en inglés) y el encendido de IgA mediado por el factor de crecimiento transformante β (TGF-β, por sus siglas en inglés). La IgA es luego exportada a la superficie de la célula epitelial, en donde se une a la capa mucosa vía el compuesto secretor. Adicionalmente, la respuesta a los antígenos no patogénicos tales como las proteínas alimentarias es suprimida activamente por las células T reguladoras o la anergia de células T, llevando a la inducción de la tolerancia oral.
La hiposensibilidad vía células T reguladoras (tolerancia de dosis baja) es mediada principalmente por tres subgrupos: células TH3, que suprimen la respuesta inmune por secreción de TGF-β; las células R1, las cuales secretan la citocina reguladora IL-10; y las células CD4+ CD25+ que se cree bloquean la inducción de TH1 y TH2 vía su factor de transcripción caja forkhead P3 (FOXP3, por sus siglas en inglés o también conocido como proteína escurfina). La pérdida o inhabilidad para desarrollar tolerancia oral por los mecanismos mencionados deriva en la alergia alimentaria el cambiar la respuesta inmune a la sobreactivación de TH2.
Se ha vuelto evidente que los factores dietarios también influyen en el mantenimiento y tal vez el desarrollo de la tolerancia oral.
Impacto de los factores dietarios en la alergia alimentaria
Ácido retinoico
La vitamina A es consumida primariamente vía los alimentos de origen animal, como retinal o retinol y puede ser metabolizada en ácido retinoico por las retinal deshidrogenasas. Además de varios efectos reguladores, el ácido retinoico promueve la inmunidad secretora al inducir el encendido de IgA de los linfocitos B. Se ha demostrado que el agotamiento de vitamina A en ratas lleva a una pérdida pronunciada de células plasmáticas IgA121 , resultando en la atenuación de la respuesta inmune de la mucosa.
Adicionalmente, junto con TGF-β e IL-10, el ácido retinoico media el desarrollo de las células T reguladoras FOXP3+ en los nodos linfáticos mesentéricos vía las DC CD103+. Se cree que ambos mecanismos contribuyen a las respuestas no inflamatorias contra antígenos inocuos, manteniendo la homeostasia intestinal.
Se ha demostrado que la deficiencia de vitamina A es acompañada con un deterioro de las respuestas inmunes en el intestino y un incremento en las infecciones gastrointestinales, debido probablemente a niveles reducidos de inmunoglobulina A secretora (sIgA, por sus siglas en inglés). Esta respuesta inmune atenuada está asociada con un incremento en la mortalidad en los países en desarrollo. Por el contrario, no se ha encontrado asociación entre el consumo de vitamina A y el resultado de enfermedades alérgicas en los países industrializados.
El papel de la ingesta de vitamina A dietaria podría, por tanto, ser despreciable en la formación de enfermedades atópicas. Interesantemente, un estudio reciente proporcionó evidencia de que el retinol es transportado desde el hígado junto con la bilis a las DC del intestino delgado, en donde ocurre el metabolismo al ácido retinoico. La habilidad de las DC CD103+ para inducir la diferenciación de las células T reguladoras fue consecuentemente dependiente de los niveles sistémicos de retinol, pero no de los niveles dietarios. En conjunto, esto indica que la deficiencia sistémica de retinol (que podría ocurrir en los países en desarrollo), pero no la deficiencia marginal de retinol dietario (la cual es observada en los países industrializados) influye en el efecto inmunomodulador del ácido retinoico.
Fibra dietaria y prebióticos
Un intento para describir los mecanismos que llevan al incremento en la prevalencia de alergias es la hipótesis de la higiene. Se cree que los microorganismos patogénicos contribuyen a la homeostasia inmune ya sea por inmunoestimulación de TH1 en favor de las respuestas de las células TH2 inductoras de IgE (hipótesis de la higiene original) o por la inducción de células T reguladoras (hipótesis de la higiene ampliada). La modificación o reducción de la inmunoestimulación microbiana derivada del intestino se ha postulado como contribuyente a la marcha alérgica en las sociedades industrializadas. Esto ha sido resaltado por el hallazgo de que la microbiota en los niños alérgicos y asmáticos está alterada, en comparación con los niños no atópicos y que la microbiota comensal de hecho puede inducir a las células T reguladoras (Treg) CD25+ CD4+.
Adicionalmente, ha surgido evidencia de que los factores dietarios tienen una influencia significativa en la composición de la microbiota intestinal y por tanto incluyen en las respuestas inflamatorias y en la homeostasia inmune. La microbiota intestinal es capaz de generar ácidos grasos de cadena corta (SCFA, por sus siglas en inglés) como butirato y propionato, por la degradación de la fibra dietaria. Los SCFA son importantes fuentes de energía para los colonocitos y se ha mostrado que están involucrados en el mantenimiento de la función de la barrera epitelial, la cual es vital para la tolerancia oral. Además de esto, un estudio reciente demostró efectos directos de los SCFA en las células inmunes además de las intestinales.
Los SCFA han sido identificados como ligandos del receptor acoplado a proteína G 43 (GPR43, por sus siglas en inglés) de las células inmunes (neutrófilos, macrófagos y eosinófilos) y la deficiencia de GPR43 ha llevado a respuestas inflamatorias pobremente resueltas, por ejemplo, en modelos de inflamación alérgica de las vías aéreas. En conjunto, esto indica que la microbiota intestinal es capaz de señalizar directamente las células inmunes vía los SCFA. Además de la degradación de fibra dietaria a SCFA, las bacterias comensales Bacteroides fragilis son capaces de sintetizar glicanos tales como el polisacárido A a partir de la fibra dietaria. Se ha demostrado que el polisacárido A tiene un fuerte efecto antiinflamatorio vía la inducción de células T reguladoras y la producción de IL-10.
En adición a los efectos benéficos de la fibra dietaria en la composición del microbioma intestinal y los subsecuentes efectos inmunomoduladores, los fructooligosacáridos (FOS) y los galactooligosacáridos (GOS) parecen tener efectos positivos directos en la homeostasia inmune. Se ha demostrado que los FOS y los GOS cruzan las capas epiteliales in vitro y que ejercen supresión de la producción de citocina en TH2 en un modelo de alergia al cacahuate. Un estudio reciente proporcionó la primera evidencia de un mecanismo potencial por el cual FOS y GOS podría disminuir las reacciones alérgicas. Luego de una intervención dietaria con GOS/FOS se observó el estímulo de la lectina soluble galectina-9 (proteína que tiene gran afinidad por β-galactósidos) en las células del epitelio intestinal y un incremento en los niveles séricos de galectina-9. Adicionalmente, se ha demostrado que galectina-9 aumenta el desarrollo de células TH1 y Treg mientras que suprime la desgranulación de mastocitos.
Vitamina E y polifenoles
Existe evidencia de que mayores concentraciones de vitamina E tienen efectos positivos en los desórdenes mediados por IgE. A nivel molecular, se ha demostrado que la vitamina E suprime la expresión de IL-4 a nivel de ARN mensajero (mRNA, por sus siglas en inglés) mediante el bloqueo de los sitios de enlace de factor de transcripción e interferencia con la actividad del promotor. IL-4 es esencial para el encendido del isotipo IgE en los linfocitos B y media la diferenciación de células T naïve (o TH0) en TH2.
Varios estudios epidemiológicos han mostrado un efecto benéfico del consumo de frutas y verduras en la incidencia de enfermedades asmáticas. Sin embargo, no está claro si estos efectos pueden deberse al consumo elevado de polifenoles o a un estilo de vida más sano. El papel positivo de los polifenoles está respaldado por un estudio que muestra una reducción de los síntomas de alergia alimentaria en ratones que reciben una dieta rica en polifenoles. Más específicamente, se ha observado una disminución en la liberación de mediador y una reducción en la expresión génica de citocinas asociadas a TH2, particularmente cuando la dieta fue administrada hasta el desafío, indicando que los efectos subyacentes son más una atenuación de los síntomas alérgicos que la inducción de la tolerancia oral. Como el estudio no proporcionó detalles estructurales de los polifenoles suplementados, no es posible estimar el efecto de diferentes polifenoles. En general, los mecanismos moleculares potenciales de la suplementación con polifenoles en las respuestas alérgicas así como la relación estructura-función son todavía elusivos.
Ácidos grasos poliinsaturados
Basándose en la hipótesis de lípidos, el incremento de las enfermedades alérgicas podría parcialmente estar asociada al incremento en el consumo de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA, por sus siglas en inglés) ω-6, presentes principalmente en aceites vegetales, y un decremento en el consumo de PUFA ω-3, principalmente encontrados en pescados. Los PUFA ω-6 pueden ser metabolizados vía síntesis de ácido araquidónico a prostaglandina E2 (PGE-2). Se ha reportado que la PGE-2 suprime la diferenciación de la célula T en TH1 y promueve el encendido directo de isotipo de los linfocitos B para la producción de IgE, lo que resulta en una elevación de los niveles de IgE.
Adicionalmente, se ha identificado recientemente un receptor acoplado a proteína G, el GPR120, para los ácidos grasos PUFA ω-3, que directamente induce efectos antiinflamatorios. Además de este efecto antiinflamatorio directo, un nuevo mediador derivado de los PUFA ω-3, denominado resolvina E1 (RvE1), ha sido identificado en cocultivo de células epiteliales y neutrófilos. La RvE1 redujo la producción de IL-12 y bloqueó la migración transendotelial de leucocitos polimorfonucleares. Estos estudios pueden explicar, al menos parcialmente, las propiedades antiinflamatorias de los PUFA ω-3. Todavía debe investigarse si el resultado de enfermedades alérgicas puede también ser influenciado vía estas rutas.
Estudios epidemiológicos sobre el efecto de los PUFA en las enfermedades alérgicas son, sin embargo, inconsistentes en sus hallazgos. Varios estudios proporcionan datos que indican resultados benéficos o contradictorios en lo concerniente al consumo de PUFA y el resultado de enfermedades alérgicas en niños. Para adultos, no se ha observado asociación para el consumo de PUFA y los criterios de valoración de la alergia. Notablemente, los efectos de la suplementación temprana con PUFA ω-3 durante el embarazo y la lactancia llevan a la reducción de enfermedades asociadas a IgE y a fenotipos alérgicos más leves. Adicionalmente, la inducción de tolerancia oral neonatal en ratas estuvo influenciada significativamente por el relación de PUFA ω-3/ω-6 de la dieta materna durante el final de la gestación y la lactancia. Diferencias en la dieta materna resultaron en cambios significativos en la composición de PUFA ω-3/ω-6 en suero de los descendientes y una reducción en la reacción de hipersensibilidad de la población ω-3. En conjunto, estos datos indican que una dieta rica en PUFA ω-3 podría apoyar la inducción temprana de tolerancia oral, pero no muestran (o tan solo lo hacen marginalmente) efectos en la alergia establecida.
Impacto del procesamiento en la estructura y alergenicidad de los alérgenos alimentarios
El alimento está sujeto a numerosas técnicas de procesamiento como el tratamiento térmico en diferentes matrices (ebullición, freído o tostado) y procesos nuevos como el tratamiento a alta presión, extrusión o ultrasonido. Estos procesos pueden alterar significativamente las características estructurales de los alérgenos y así incrementar o atenuar su potencial antigénico. Las modificaciones de las proteínas procesadas incluyen el desdoblado parcial, agregación, entrecruzamiento con la matriz del alimento o modificaciones químicas como lactosilación, oxidación o los numerosos productos de la reacción de Maillard. En términos de inocuidad alimentaria, el procesamiento puede llevar a una pronunciada reducción de la sensibilidad analítica cuando se utilizan métodos inmunoquímicos como el ensayo inmunoabsorbente asociado a enzima (ELISA, por sus siglas en inglés). De esta forma, podrían obtenerse resultados falso negativo que discriminan las proteínas modificadas pero alergénicas.
Una de las mayores preguntas en la investigación de la alergia alimentaria es qué hace a algunas proteínas más alergénicas que otras. Las propiedades fisicoquímicas exactas que hacen a una proteína particularmente alergénica son todavía elusivas, pero un parámetro es la estabilidad contra la degradación gastrointestinal para retener los epítopos (determinantes antigénicos) lineales o conformacionales que se entrecruzan con IgE en la superficie de los mastocitos. Se ha demostrado que los péptidos de hidrolizados de suero menores a 3,500 Da son incapaces de provocar la desgranulación del mastocito, indicando que el largo mínimo de secuencia para la inmunogenicidad en el contexto de alergia alimentaria es de aproximadamente 30 residuos.
El procesamiento alimentario puede modular la digestibilidad y así influenciar en las estructuras antigénicas presentadas a las células inmunes intestinales. Se han desarrollado diferentes modelos de digestión in vitro para estudiar la estabilidad gástrica a intestinal de los alérgenos. Notablemente, las diferencias individuales concernientes a la influencia del procesamiento en la digestibilidad son pronunciadas. Mientras que la digestibilidad del alérgeno de huevo ovomucoide no es influenciada por el calentamiento o la glicación (la modificación postraduccional permanente de los grupos amino de las proteínas por la acción de azúcares reductores), el mismo estudio reportó un incremento en la digestión por el calentamiento y un decremento en la digestibilidad después de la glicación para ovoalbúmina. En contraste, otro grupo mostró una disminución en la digestibilidad del alérgeno de bacalao parvalbúmina después del tratamiento térmico, probablemente debido a la agregación causada por la exposición a residuos hidrofóbicos, mientras que la glicación redujo la propensión a la agregación, llevando a un incremento en la digestibilidad. Un ejemplo de estabilidad extrema contra la digestión gastrointestinal es la albúmina de almacenamiento 2S del ajonjolí, Ses i 1.
Además de la influencia indirecta en la inmunogenicidad, el procesamiento alimentario también puede modular directamente la reacción alérgica a las proteínas. Los epítopos conformacionales pueden ser destruidos por desdoblamiento parcial de las proteínas, resultando en la pérdida de alergenicidad. Los epítopos secuenciales, sin embargo, son afectados solamente cuando la estructura primaria respectiva es modificada, lo cual ocurre durante la reacción de Maillard extendida. Los cambios conformacionales que exponen las estructuras enterradas del doblez nativo pueden llevar a la formación de neoepítopos. Adicionalmente, un estudio reciente demostró que la modificación de Maillard extendida de la ovoalbúmina resultó en un incremento en la captura en las DC. La alergenicidad también es afectada por interacciones con otros ingredientes de la matriz alimentaria que pueden influir en la disponibilidad a las células inmunes intestinales así como a la digestibilidad. Por ejemplo, el potencial alergénico de proteínas de transferencia de lípidos no específicos es en parte atribuible a su habilidad para interactuar con lípidos, reduciendo así la digestibilidad. En conjunto, el efecto neto del procesamiento en la inmunogenicidad o digestibilidad está lejos de ser predecible, aunque existen algunas reglas, como se muestra a continuación en algunas de las modificaciones observadas, las consecuencias funcionales en términos de alergenicidad y la estrategias analíticas para elucidar las modificaciones inducidas por el proceso.
Pérdida parcial de conformación
El desdoblamiento de proteínas deriva en la alteración de la estructura terciaria nativa en donde el doblez de proteína es retenido solo de manera parcial y los residuos reactivos ocultos podrían volverse accesibles para formar entrecruzamientos intramoleculares e intermoleculares. Esto es ejemplificado por β-lactoglobulina (β-lg) que debido a tratamiento térmico se desdobla, revelando la cisteina 121 (Cys121 ) y la cisteina 119 (Cys119 ). Así, un doblez intermediario no nativo se establece, el cual es reactivo a otras proteínas vía Cys119 . Este aumento en la actividad superficial de la β-lg parcialmente doblada puede llevar a la formación de agregados de alto peso molecular por enlaces disulfuro intermoleculares.
La espectroscopia por dicroísmo circular (CD, por sus siglas en inglés) y la espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR, por sus siglas en inglés) pueden ser utilizadas para la investigación de desdoblamiento de proteínas pues las alteraciones en elementos de la estructura secundaria pueden ser medidos. En un estudio se encontró que el calentamiento lleva a la pérdida de elementos helicoidales y de cadena beta así como un incremento en estructuras de espiral aleatoria. La accesibilidad superficial de cisteinas reactivas ha sido investigada en otro estudio utilizando N-etilmaleimida como una etiqueta reactiva a tiol y espectrometria de masas (MS, por sus siglas en inglés) para elucidar la exposición superficial de diferentes residuos Cys en β-lg bajo condiciones nativas y no nativas. Adicionalmente, el desdoblamiento de proteínas puede ser analizado directamente pues la distribución de carga de proteínas en espectrometria de masas por ionización de electrospray (ESI-MS, por sus siglas en inglés) es ampliada por esta modificación.
La estabilización de dobleces no nativos vía rearreglos de disulfuros y la propensión para agregación adicional depende de la estructura alergénica. La albúmina de almacenamiento 2S, Ses i 1 muestra una pérdida ligera de estructura helicoidal y un incremento en elementos de hoja beta cuando es sometida a calor. Esta modificación estructural es, sin embargo, reversible con el enfriamiento, resaltando la estabilidad y el doblez compacto de Ses i 1.
A pesar de tener estructuras terciarias compactas bien definidas, algunos alérgenos contienen elementos estructurales desordenados y móviles. Dos ejemplos prominentes de dichas proteínas intrínsecamente desordenadas son las prolaminas de trigo (que forman la fracción de gluten) y la caseina de la leche de vaca. Estas proteínas poseen epítopos IgE lineales más que conformacionales y en consecuencia no responden al calor con un decremento en la capacidad ligadora de IgE.
Modificación química
Una de las mayores reacciones de las proteínas durante el calentamiento es la reacción de Maillard. Esta reacción no enzimática, también conocida como glicación, ocurre cuando las proteínas son tratadas térmicamente en presencia de azúcares reductores, llevando a la formación de glicosilaminas por reacción de los grupos amino de la proteína con el azúcar que se rearreglan en productos de Amadori. El tratamiento térmico prolongado deriva en una mezcla compleja de diferentes productos de reacción y a la formación de productos finales de glicación avanzada, como son carboximetilolisina o pentosidina. Modificaciones químicas adicionales incluyen modificaciones oxidativas que dan por resultado la carbonilación de las proteínas tales como 4-hidroxi-2-nonenal y lactosilación, especialmente para alérgenos de la leche.
Se sabe que las modificaciones a proteínas vía la reacción de Maillard modulan la alergenicidad de las proteínas alimentarias. Una de las primeras indicaciones para la aparición de neoantígenos por la reacción de Maillard fue proporcionada en un caso estudio reportando que un paciente alérgico reaccionó a nueces de pacana tostadas pero no a las crudas. El cambio en la alergenicidad es por supuesto dependiente del alérgeno estudiado. En general, la alergenicidad de los alérgenos de fruta no es aumentada por glicación. Por ejemplo, el homólogo de Bet v 1 de la cereza, Pru av 1, mostró una reducción en la capacidad de enlace de IgE cuando se calentó con diferentes azúcares y la pérdida completa de enlace con IgE después de incubación con compuestos reactivos de carbonilo como glioxal y gliceraldehido.
El alérgeno del cacahuate, Ara h 1, reacciona al tostado con la formación de trímeros enlazados covalentemente que muestran un aumento en la resistencia a la digestión gastrointestinal y un incremento en la capacidad ligadora de IgE. Este comportamiento diferente fue originalmente asociado a la glicación durante el proceso de tostado. Un estudio reciente desafió este enfoque mostrando que el calentamiento de Ara h 1 en presencia de glucosa no aumentó la capacidad ligadora de IgE sino que mostró diferencias en los agregados formados cuando se comparó con la Ara h 1 del producto tostado. Debe notarse que debido a la naturaleza compleja de las proteínas altamente modificadas, ninguno de los estudios investigó la glicación a nivel molecular. A pesar de los agregados morfológicamente distintos que se forman durante el tostado versus la ebullición en presencia de glucosa, las variaciones en el patrón de glicación podrían contribuir a las diferencias observadas y todavía deben ser investigadas.
Notablemente, un estudio reciente demostró que las consecuencias de la glicación en la alergenicidad no dependen solamente de las proteínas modificadas sino que muestra diferencias individuales significativas en la población alérgica. La glicación de las proteínas de avellana redujo consistentemente la activación de basófilos en los pacientes con síndrome de alergia oral, indicando que la reacción alérgica al homólogo de la más lábil Bet v 1, Cor a 1 (y probablemente Cor a 2) fue abolida por la glicación. En contraste, los pacientes alérgicos con reacciones sistémicas a la avellana mostraron una reducción, incremento o no cambio en la activación de basófilos a las proteínas glicadas de avellana. Esto indica que la modificación de alérgenos podría jugar un papel para algunos pacientes alérgicos en la fase de sensibilización.
Resulta interesante que un estudio reciente proporcionó evidencia de que las modificaciones de Maillard pueden resultar también en un aumento en la inmunogenicidad de células T. La ovoalbúmina glicada mostró un incremento en la activación de células T CD4+ en cocultivo con DCs mesentéricas. La captura de ovoalbúmina glicada en DCs fue significativamente aumentada y mediada vía interacción específica con el receptor.
Nuevas técnicas de procesamiento
Técnicas emergentes como el tratamiento a alta presión o el campo eléctrico pulsado pueden ser utilizadas para la pasteurización o esterilización de productos alimentarios en lugar de los procesos térmicos prolongados. Estos tratamientos alternativos ofrecen la posibilidad de reducir los efectos negativos como los sabores extraños o la pérdida de textura que pueden ocurrir en la pasteurización térmica.
Se ha investigado el impacto de estas técnicas en la conformación de los alérgenos de cacahuate, Ara h 2 y Ara h 6, así como en los alérgenos de manzana Mal d 1b y Mal d 3. En resumen, el tratamiento por campo eléctrico pulsado no tuvo efecto en alguno de los alérgenos investigados, mientras que el tratamiento a presión y temperatura elevada llevó a cambios en el espectro CD de los alérgenos de manzana. Los alérgenos de cacahuate no fueron afectados por el tratamiento a presión. En contraste, la microfluidización a alta presión de Ara h 2 y Ara h 6 resultó en la modificación de la estructura secundaria y la reducción de antigenicidad. El impacto más pronunciado de la microfluidización en la estructura de Ara h 2 y Ara h 6 en comparación con el tratamiento a alta presión podría deberse a un incremento en la fuerza de corte durante la microfluidización.
En conclusión, la investigación sobre el impacto de los factores dietarios en el desarrollo y tal vez el mantenimiento de la tolerancia oral está todavía en su infancia y los mecanismos de los efectos observados se comprenden pobremente. Sin embargo, se está volviendo claro que el momento de la suplementación con factores inmunomoduladores es esencial para el efecto benéfico. Especialmente, el periodo perinatal y los primeros meses de vida parecen ser una fase crítica pues la microbiota intestinal no está establecida por completo y la barrera epitelial está en desarrollo. Factores dietarios como GOS/FOS o los PUFA ω-3 son candidatos prometedores para investigación adicional.
La otra cuestión que es de importancia central en la investigación de alergias alimentarias es qué conforma un alérgeno y cómo el procesamiento del alimento influye en la alergenicidad. Un número creciente de estudios demuestra que la alergenicidad puede ser incrementada o disminuida por diferentes técnicas de procesamiento y que aunque la homología estructural es un indicador de la estabilidad de los alérgenos, no es confiablemente predecible cual efecto podría tener el procesamiento en la alergenicidad. Esto se complica por el hecho de que además del procesamiento, también los componentes de la matriz como polifenoles, lípidos o carbohidratos pueden influir fuertemente en la modificación de alérgenos. El proceso también puede llevar a un deterioro en la sensibilidad analítica de alérgenos que no son reducidos de manera significativa en su alergenicidad. Finalmente, el impacto de la modificación de un alérgeno en el potencial de sensibilización no se comprende del todo, pero la información disponible indica que los estudios futuros deberán tomar en cuenta este importante aspecto.
