La obesidad resulta de la acumulación del exceso de tejido adiposo; sin embargo, este no es un desorden único sino un grupo heterogéneo de condiciones con múltiples causas. Las principales causas del aumento en la prevalencia de obesidad incluyen factores conductuales y ambientales, tales como el consumo excesivo de alimentos ricos en energía y un estilo de vida sedentario. Con todo, ahora se reconoce que una serie de predisposiciones fisiológicas y ambientales, poco exploradas, está detrás de los factores de riesgo tradicionales para la obesidad y sus desórdenes metabólicos asociados. En este sentido, la microbiota intestinal ha sido propuesta como un factor ambiental responsable de la ganancia de peso y la alteración del metabolismo energético que acompaña al estado obeso.
La microbiota intestinal afecta el metabolismo del anfitrión mediante el incremento de la extracción de energía, la modulación del sistema inmunológico y la alteración del metabolismo de lípidos. Adicionalmente, tanto la presencia física de bacterias como los metabolitos de las bacterias son responsables de estos efectos.
Composición de la microbiota del tracto gastrointestinal humano
La microbiota es una colección de microorganismos que incluye bacterias, arqueas, virus y algunos eucariotas unicelulares. La microbiota está asociada con cada organismo pluricelular en el planeta. En los humanos, se ha estimado que unos 1014 microorganismos residen en varias partes del cuerpo, como en la superficie de la piel y los tractos gastrointestinal, genitourinario y respiratorio. El tracto gastrointestinal, que posee el mayor número de microorganismos en los humanos, está formado de compartimientos especializados como boca, esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso, recto y ano. Cada uno de estos compartimientos tiene funciones fisiológicas y estructuras anatómicas únicas. Como resultado, el ambiente químico y los microorganismos que lo habitan difieren tremendamente en cada compartimiento.
En el colon se han reportado hasta 1012 microorganismos/ml. Esta es por mucho la mayor densidad encontrada en el cuerpo humano y la gran mayoría de los microorganismos pertenecen a los phyla de Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria y Proteobacteria, con números relativamente menores de Fusobacteria, Verrucomicrobia y TM7. Los Fungi y Archaea pueden también ser residentes, pero conforman menos del 1% de los habitantes totales. En conjunto, la microbiota gastrointestinal de un humano comprenden más de 10,000 diferentes filotipos, la mayoría de los cuales no han sido caracterizados por una técnica de cultivo o tan siquiera muestreados. Sin embargo, esta noción ha sido desafiada por hallazgos recientes que reportan que el 99% de las bacterias caracterizadas a nivel phylum, clase y orden podrían encontrarse también en la biomasa de un cultivo anaerobio de muestras fecales originales.
Microbiota intestinal y obesidad
Perfil de la microbiota intestinal en la obesidad
Varios estudios han reportado que la microbiota intestinal difiere a nivel de phylum, dependiendo del estatus de peso corporal. En concordancia con resultados de estudios animales, parece ser que la obesidad humana está asociada con una menor abundancia de Bacteroidetes intestinales y una alta abundancia de Firmicutes. Sin embargo, este resultado ha sido contradicho por otros estudios, en donde no se encontró diferencia en las proporciones de Bacteroidetes y Firmicutes en las heces de sujetos delgados y obesos, mientras que en otros estudios los sujetos con sobrepeso y obesos tuvieron una relación de Bacteroidetes y Firmicutes en favor de Bacteroidetes. Recientemente, un grupo de estudio aplicó una técnica actualizada de pirosecuencia para examinar los genes bacterianos 16S rRNA y reportó que no se encontró diferencia a nivel de phylum en la microbiota fecal de sujetos obesos y delgados. Por lo tanto, la diferencia de la microbiota intestinal a nivel de phylum entre individuos obesos y delgados podría no ser universalmente cierta.
Los cambios de composición en la microbiota intestinal humana, en respuesta al cambio de peso, han sido examinado por muchos grupos. Uno de ellos monitoreó la microbiota intestinal fecal en 12 sujetos obesos que participaron en un programa de reducción de peso mediante el consumo de dietas restringidas por 1 año. Luego de la pérdida de peso, la proporción de Bacteroidetes se incrementó mientras que el número de Firmicutes disminuyó recíprocamente. Las composiciones de microbiota fecal de adolescentes con sobrepeso y obesos también fue determinada en el grupo de estudio EVASYON (estudio español de intervención en una cohorte de adolescentes de 13 a 16 años); luego de 10 semanas de restricción energética y ejercicio, los participantes que perdieron más de 4 Kg de peso corporal mostraron un incremento significativo en la población del grupo de Bacteroides fragilis, determinado por una técnica cuantitativa de PCR (reacción en cadena de polimerasa). Otro estudio de cohorte EVASYON también reportó un incremento en el grupo de Bacteroides/Prevotella, correlacionado positivamente con la cantidad de pérdida de peso.
A la fecha, el tratamiento más efectivo para la obesidad mórbida es la cirugía de derivación gástrica. Las consecuencias de esta cirugía en la composición de la microbiota fecal han sido estudiadas, encontrándose que la obesidad estuvo asociada con un incremento en la familia Prevotellaceae antes de la cirugía, y luego de la cirugía la Prevotellaceae fue reducida a nivel de los individuos delgados, mientras que otras bacterias como la familia Enterobacteriaceae y el género Akkermansia fueron aumentados. En otro estudio clínico, el número de especies fecales de E. coli fue incrementado a los 3 y 6 meses después de la cirugía de derivación gástrica. El impacto de la cirugía de este tipo en el perfil de la microbiota intestinal en animales se tradujo en un incremento en la proporción de Enterobacter hormaechei en 200 y 42.8 veces a las 2 y 8 semanas posteriores a la cirugía. Dado que las especies de E. coli y E. hormaecheipertenecen a la familia Enterobacteriaceae, un incremento proporcional de Enterobacteriaceae podría ser un resultado común de la cirugía de derivación gástrica. Sin embargo, se desconoce si los cambios en las poblaciones de Enterobacteriaceae están asociados a la pérdida rápida de peso y a la mejora en la sensibilidad a la insulina resultantes de la cirugía de derivación gástrica.
Microbiota intestinal como un modulador de la obesidad
Genoma del anfitrión
Estudios animales han mostrado que el genoma del anfitrión modula la composición de la microbiota intestinal. La obesidad causada por una mutación de leptina en ratones (ob/ob) está asociada con perfiles alterados de microbiota intestinal. Luego de analizar más de 5000 secuencias de gen bacteriano 16S rRNA del contenido cecal de ratones ob/ob, sus hermanos delgados ob/+ y +/+ y sus madres ob/+, se encontró que la mutación homocigota ob/ob coincidió con 50% menos Bacteroidetes y un incremento proporcional en Firmicutes en el intestino. El perfil de microbiota intestinal de ratones con una mutación en el receptor de leptina (db/db) se ha publicado recientemente; en concordancia con los ratones ob/ob, la microbiota cecal de los ratones db/db fue caracterizada por una mayor abundancia del phylum Firmicutes y una menor abundancia del phylum Bacteroidetes, comparados con los ratones delgados. Adicionalmente, ciertos géneros comoOdoribacter, Prevotella y Rikenella estuvieron presentes solamente en el ciego de los ratones db/db, mientras que Enterorhabdus se presenta en el ciego de los ratones delgados. Sin embargo, es posible que las alteraciones en la composición bacteriana en los ratones ob/ob y db/db sean secundarias a la hiperfagia. Sería necesario un experimento cuidadoso de alimentación en pares para demostrar si la cantidad de alimento consumido contribuye a la firma de microbiota intestinal asociada con la obesidad genética en ratones.
Grasas dietarias
Mientras que se ha probado que el genotipo del anfitrión afecta la microbiota, el efecto de la dieta, específicamente las grasas dietarias, también juega un papel importante en la determinación de la composición bacteriana. Un animal con una dieta alta en grasas exhibe un cambio significativo tanto en el perfil bacteriano como en el metagenómico, comparado con un animal con una dieta normal. La microbiota cecal asociada a una dieta occidental está caracterizada por una reducción en la abundancia relativa de Bacteroidetes y un incremento en la abundancia relativa de Firmicutes. En particular se ha encontrado que Mollicutes, una clase de Firmicutes, es significativamente más prevalente en ratones CONV (convencionalizados) alimentados con una dieta tipo occidental. También se encontró un incremento en los genes involucrados en la importación y procesamiento de azúcares en el metagenoma intestinal de los ratones con una dieta occidental. El examen del papel de la microbiota cecal asociada a una dieta occidental para facilitar la ganancia de peso ha revelado que los ratones previamente libres de gérmenes (ex-GF, por sus siglas en inglés) que recibieron una microbiota cecal asociada a la dieta occidental ganaron significativamente más grasa corporal que los ratones que recibieron la microbiota intestinal asociada a una dieta normal. Se ha reportado que los ratones C57BL/6J respondieron a una alimentación alta en grasas (HF, por sus siglas en inglés) con un incremento progresivo en la abundancia de Firmicutes con el tiempo. Otro grupo de estudio reportó que en los animales con peso similar, la alimentación HF estuvo asociada con un incremento en la familia de Lachnospiraceae y los géneros Bacteroides yMucispirillum, mientras que la alimentación baja en grasas estuvo asociada con un incremento en el género Allobaculum.
La evidencia en la literatura sugiere que la calidad de la dieta y no el peso de los animales es un modulador más fuerte de la composición de la microbiota intestinal. Se encontró que la dieta explicó el 57% de la variación bacteriana en el intestino, mientras que el fondo genético solamente dio cuenta del 12% de la variación en los animales, lo que sugiere la primacía de la dieta en la determinación de la composición de la microbiota intestinal. Un grupo de investigadores reportó un hallazgo similar en el que ratones deficientes en el gen de la molécula tipo resistina beta (RELMβ) tienen impactos moderados en el perfil de la microbiota intestinal, mientras que un adieta HF causó cambios mayores en la composición de dicha microbiota. El análisis metagenómico de ratones con peso normal (deficientes en RELMβ) y ratones obesos (tipo silvestre) alimentados con una dieta HF encontró que la dieta, más que el estatus de peso o el genético, se correlacionó con un incremento en los genes de transporte de nutrimentos y un decremento en los genes de metabolismo de carbohidratos y aminoácidos. Estos datos apoyan la influencia de la composición de la dieta en la diversidad y perfiles de la microbiota intestinal en ratones; sin embargo, el mecanismo por el cual las dietas altas en grasas cambian la funcionalidad de la microbiota requiere estudios adicionales. Dentro del contexto de la obesidad, parece ser que la genética puede determinar la composición intestinal inicial, pero la grasa dietaria es un potente modulador.
Mecanismos que asocian la microbiota intestinal a la obesidad
Inflamación
La interacción entre el ambiente intestinal y la dieta (modulada por la composición bacteriana) puede explicar por qué ratones genéticamente idénticos responden de manera diferente a una dieta alta en grasas (algunos son tendientes y otros son resistentes a ganar peso). Ratas Sprague-Dawley machi con tendencia a ganar peso exhiben inflamación ileal, disminución en la actividad de fosfatasa alcalina intestinal (enzima que desintoxica el componente bacteriano conocido por causar inflamación, lipopolisacárido o LPS) e incremento en la activación del sistema inmune innato en la pared luminal, comparados con las ratas resistentes a la obesidad. Tanto las ratas tendientes a la obesidad como las resistentes a la obesidad tienen un decremento general en bacterias con una dieta alta en grasas; sin embargo, el género Enterobacteriales se incrementa en las ratas con tendencia a la obesidad con una dieta alta en grasas. En un estudio de ratas macho genéticamente idénticas, infusionando un nivel bajo de LPS por 4 semanas se causó la misma cantidad de ganancia de peso como con una dieta alta en grasas. Las ratas que fueron noqueadas en una inmunoproteína (CD14), la cual es necesaria para causar una reacción inflamatoria a LPS, fueron inmunes a la ganancia de peso. En conjunto, los datos muestran que las ratas con tendencia natural a ganar peso, en una dieta alta en grasas, tienen inflamación intestinal, la inflamación por si misma puede causar ganancia de peso en ratas normales y la ausencia de inflamación protege a las ratas de la ganancia de peso con una dieta alta en grasas. Por lo tanto, se ha hipotetizado que el ambiente inflamatorio es integral en el desarrollo de la obesidad.
Proteína 4 asociada a angiopoyetina (ANGPTL4)
La mera presencia de microbiota intestinal contribuye a la obesidad. Una serie de experimentos para comparar ratones libres de gérmenes (GF, por sus siglas en inglés) y los convencionales (CV) concluyó que el desarrollo de la obesidad inducida por la dieta requiere la colonización de una microbiota intestinal compleja. Los experimentos de trasplante de microbiota mostraron que la acumulación de grasa corporal depende del tipo de microbiota intestinal, lo cual apoya el papel de la microbiota intestinal en el desarrollo de la obesidad.
Mecanísticamente, la aceleración de la ganancia de masa adiposa en ratones convencionalizados puede ser explicada parcialmente por la supresión de la lipogénesis hepática de novo y por la inhibición del almacenamiento de triglicéridos en el tejido adiposo blanco. Se cree que el último efecto es causado por una producción excesiva de proteína 4 asociada a angiopoyetina (ANGPTL4, por sus siglas en inglés), conocida previamente como factor adiposo inducido por ayuno (FIAF, por sus siglas en inglés) en el intestino de ratones GF. La ANGPTL4 inhibe a la lipoproteína lipasa (LPL), bloqueando así la disociación de ácidos grasos de los triglicéridos para su captura en los tejidos y aumentando la oxidación de ácidos grasos y las proteínas desacoplantes, reduciendo potencialmente la cantidad de reservas de grasa en los ratones GF. La ANGPTL4 también juega un papel en la adaptación metabólica al ayuno vía activación de PPAR. La importancia de ANGPTL4 como un mediador por el cual la microbiota intestinal regula el peso corporal fue demostrada en ratones GF noqueados en ANGPTL4. A diferencia de los animales GF tipo silvestre, los ratones GF que carecen de ANGPTL4 respondieron a una dieta alta en grasas con una ganancia de peso excesiva.
Aunque la función de la ANGPTL4 en el bloqueo de la actividad de LPL es claro, el grado al cual la ANGPTL4 del intestino, comparada con el tejido adiposo) está causando este efecto no ha sido elucidado. Estudios iniciales caracterizando ANGPTL4 mostraron que está localizada primariamente en el tejido adiposo blanco y en el tejido adiposo marrón, así como en el hígado durante el ayuno, y tiene una expresión muy baja en el intestino delgado. Adicionalmente, se ha encontrado un incremento en el mRNA de ANGPTL4 en ratones GF pero ningún incremento en los niveles de proteína secretada en plasma, comparados con los ratones CONV. En un modelo global noqueado en el gen ANGPTL4, toda la proteína ANGLTL4 es eliminada tanto en el tejido adiposo como en el intestino, lo que disminuye la habilidad para determinar la contribución específica de ANGPTL4 en cada tejido al fenotipo. Por tanto, la evidencia disponible no indica que la ANGPTL4 derivada del intestino tenga un impacto significativo en la regulación del almacenamiento de triglicéridos en el tejido adiposo, y tal vez la carencia de ganancia de peso en ratones GF es debida a otros mecanismos. Se requieren investigaciones adicionales para determinar la contribución fisiológica de la ANGPTL4 intestinal así como su regulación por poblaciones bacterianas y metabolitos específicos.
Cosecha de energía
Otro mecanismo por el cual la microbiota intestinal afecta el peso corporal es mediante el incremento en la cosecha de energía a partir de fibras dietarias. La microbiota intestinal degrada los polisacáridos indigeribles (fibra) a ácidos grasos de cadena corta (SCFA, por sus siglas en inglés) proporcionando 80-200 Kcal/día o aproximadamente 4-10% de la ingesta energética diaria en adultos normales. El análisis metagenómico de la microbiota cecal en ratones ob/ob reveló que la microbiota intestinal específica a ob/ob fue enriquecida con genes bacterianos capaces de utilizar y fermentar fibras dietarias. Las mayores concentraciones cecales de SCFA, como acetato y butirato, y los menores contenidos energéticos fecales de animales ob/ob, comparados con animales delgados, sugieren absorción adicional de SCFA por el intestino de los ratones ob/ob. Otro grupo evaluó si la cosecha de energía es diferente entre ratones ob/ob y ratones delgados, encontrando resultados similares con ratones de 7 semanas de edad, pero no en animales de 15 semanas de edad, pues los ratones de mayor edad mostraron una cantidad similar de SCFA cecales y energía fecal.
El concepto de cambios en la cosecha de energía por la microbiota intestinal también ha sido probado en humanos. Se ha reportado que la cantidad de energía fecal en proporción a las calorías ingeridas estuvo correlacionada positivamente con la abundancia del phylum Bacteroidetes y correlacionada negativamente con la abundancia del phylum Firmicutes en las heces. Un estimado de diferencia de 150 Kcal puede ser alcanzado con un cambio de 20% en la abundancia relativa de Firmicutes y el correspondiente decremento de Bacteroidetes en las heces de individuos delgados. Así, las calorías en exceso tomadas en forma de SCFA por el metabolismo de la microbiota, procedentes de la fibra, puede ser un factor que contribuya al estado obeso.
Ingesta de alimento y gasto energético
La ingesta de alimento y el gasto de energía son dos factores clave que determinan el balance energético en humanos y animales. En los humanos, el papel de la microbiota en la ingesta de alimento no ha sido probado experimentalmente de manera formal y en los animales los resultados son no concluyentes. Trabajos tempranos en 1960s y 1970s mostraron que la ingesta de alimento es más baja en ratas GF que en ratas CONV. Un grupo de estudio mostró que los ratones C57BL/6J GF consumieron más alimento que los ratones CONV; sin embargo, no se encontró relación entre la ingesta de alimento y la presencia o ausencia de microbiota intestinal en ratones C3H. Se ha reportado que en una dieta occidental, la ingesta de alimento en ratones GF y CONV fue similar, independientemente de su fondo genético. Con una dieta semisintética alta en grasas, se observó que los ratones C57BL/J6 GF consumieron una menor cantidad de alimento que los ratones CONV en un experimento de alimentación por 10 semanas, pero no se observó la misma relación en ratones C3H. Los hallazgos inconsistentes de la ingesta de alimento en ratones GF podrían deberse a la especie de los animales (rata versus ratón), la cepa de ratón (C57BL/6J versus C3H), la calidad de la dieta (chow -o pienso-, occidental o alta en grasa) y el tamaño de muestra en los diferentes estudios.
De forma similar a la ingesta de alimento, el papel de la microbiota intestinal en el gasto energético en humanos se desconoce casi por completo, y existe información limitada a partir de modelos animales. Los trabajos tempranos mostraron que la tasa metabólica basal, el rendimiento cardíaco y la temperatura corporal de ratas GF fueron menores que aquellos de sus contrapartes CONV, indicando que la microbiota puede afectar el gasto energético en animales. Observaciones recientes también indican que el consumo de oxígeno es 25%-40% más bajo en ratones C57BL/6J GF que en los CONV. Esta conclusión ha sido confirmada en ratones C3H GF. La comparación de gasto energético en diferentes ratones gnotobióticos (libres de gérmenes, a excepción de la microbiota específica introducida) colonizados con diferentes microbiotas intestinales podría ser necesaria para demostrar el papel de la microbiota intestinal en el gasto de energía en el anfitrión.
Microbiota en diabetes y enfermedades cardiovasculares
Evidencia clínica
Algunos estudios han reportado la relación entre la composición de la microbiota intestinal y estados de enfermedad, tales como diabetes y enfermedades cardiovasculares (CVD, por sus siglas en inglés) en humanos. Un grupo mostró que las secuencias 16S rDNA que representan el phylum Bacteroidetes eran ligeramente más altas en los sujetos diabéticos que en los no diabéticos, aunque la diferencia no era estadísticamente significativa. En este estudio, una menor proporción de clase Clostridia y mayores proporciones de clase Betaproteobacteria estuvieron asociadas con diabetes. Otro estudio comparó el perfil de microbiota fecal de 3 grupos de sujetos (control delgado, diabético obeso y no diabético obeso) con una técnica cuantitativa de PCR y encontró que la diabetes estuvo asociada con una reducción de la especieFaecalibacterium prausnitzii. Un estudio caso-control con 16 diabéticos tipo 2 y 12 controles sanos encontró una disminución en Bacteroides vulgatus y Bifidobacterium spp. en el grupo diabético. La interacción entre la microbiota bucal y la microbiota intestinal con las CVD, en particular ateroesclerosis (arterioesclerosis), se ha descubierto recientemente. Interesantemente, la alta abundancia de ciertas bacterias se encontró en las placas ateroescleróticas y en la microbiota de la boca, pero no se encontró relación entre la microbiota de la placa y la microbiota intestinal de los pacientes afectados.
Estudios animales
El papel de la microbiota intestinal en la diabetes tipo 1 (T1DM, por sus siglas en inglés) y la diabetes tipo 2 (T2DM, por sus siglas en inglés) ha sido investigado en modelos murinos, particularmente ratón. Se ha demostrado que el desarrollo de la T1DM en ratones diabéticos no obesos (NOD) deficientes en MYD88 (gen 88 de respuesta primaria de diferenciación mieloide), un modelo de diabetes tipo 1, era dependiente de la presencia o ausencia de la microbiota intestinal. En efecto, casi todos los ratones NOD deficientes en MYTD88 GF desarrollaron diabetes, mientras que los ratones ex-GF con el mismo fondo genético colonizados con un consorcio de 6 cepas bacterianas tuvo una incidencia muy reducida. Este estudio demuestra que la presencia bacteriana es protectora contra el desarrollo de la diabetes tipo 1, al menos en ratones.
La obesidad y la inflamación crónica de grado bajo son aspectos comunes tanto de la T2DM como de las CVD. Varios grupos han postulado que la microbiota intestinal podría contribuir a la aparición de la resistencia a la insulina. En otro estudio, un tratamiento de 2 semanas con antibióticos de amplio espectro, norfloxacina y ampicilina, redujo significativamente el número de microbiota cecal en ratones ob/ob, y los ratones ob/ob tratados exhibieron marcadas reducciones en los niveles sanguíneos de glucosa en ayuno así como en intolerancia a la glucosa. El incremento en el glicógeno hepático y el decremento de las reservas hepáticas de triglicéridos fueron acompañados con una mejora en el control glicémico. Este estudio demostró que la salud metabólica mejoró en os ratones ob/ob con una reducción de las bacterias intestinales. Para examinar con mayor profundidad si la tolerancia a la glucosa de los ratones es afectada por la presencia o ausencia de la microbiota intestinal, se alimentó a ratones C57BL/6J GF y CONV con una dieta alta en grasas y los resultados mostraron que los ratones GF no desarrollaron obesidad e intolerancia a la glucosa inducidas por la dieta. Dado que todos los resultados basados en comparaciones entre ratones GF y CONV no pueden ser extrapolados para representar la fisiología normal, es necesaria evidencia de estudios de trasplante de microbiota para concluir si la composición de la microbiota intestinal predispone al anfitrión a la intolerancia a la glucosa inducida por la dieta.
Posibles mecanismos por los cuales la microbiota intestinal afecta a las enfermedades metabólicas asociadas a la obesidad
Existe una relación recíproca entre el anfitrión y su microbioma. Cambios en el número de bacterias, la proporción de ciertos filotipos y las actividades bacterianas del microbioma son “sentidos” por el anfitrión. Las principales rutas por las cuales el anfitrión y las bacterias interaccionan son cuando las bacterias y los metabolitos bacterianos entran a la circulación del anfitrión. Existen múltiples sistemas en nuestro cuerpo para sentir las señales ambientales, pero los componentes y metabolitos bacterianos mencionados han sido implicados en la sensibilidad de la microbiota intestinal, con evidencia asociada al desarrollo de enfermedades metabólicas.
Componentes bacterianos
Nuestro sistema inmune innato es capaz de sentir varios tipos de componentes bacterianos vía los receptores de reconocimiento de patrón (PRR, por sus siglas en inglés). En general, hay 2 tipos de PRR, los receptores tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés) y los receptores de dominio de oligomerización ligadora de nucleótido (NLR, por sus siglas en inglés) o simplemente receptores tipo NOD.
Los TLR son receptores transmembrana altamente conservados y cada TLR reconoce ligandos específicos y es capaz de activar respuestas inflamatorias. En los humanos, algunos TLR (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 y TLR10) son expresados en la superficie celular, pero otros TLR (TLR3, TLR4, TLR8 y TLR9) se localizan en la membrana de los compartimientos endolisosómicos.
Se han identificado al menos 22 NLR en humanos, pero solamente dos de ellos (NOD1 y NOD2) han sido propiamente caracterizados. En contraste con los TLR que están asociados a las membranas, NOD1 y NOD2 están localizados en el citoplasma.
Los PRR reconocen las estructuras de las bacterias (lipopolisacáridos -LPS-, lipoproteínas y peptidoglicanos) a fin de señalizar el sistema inmune de un patógeno. Los PRR no solamente se involucran en la sensibilidad a patógenos, sino que están también implicados en el desarrollo de enfermedades metabólicas como resistencia a la insulina y enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, los PRR son candidatos perfectos para sentir los cambios de la microbiota intestinal y más importante, mediar las subsecuentes respuestas inflamatorias y metabólicas.
Lipopolisacáridos y sensibilidad TLR4
La inflamación de grado bao es una comorbilidad común de la diabetes tipo 2 y las CVD. Aunque la causa de inflamación metabólica es poco clara, existe evidencia que sugiere que los LPS que se originan de las bacterias Gram-negativo en el intestino inducen la inflamación de bajo grado y la resistencia a la insulina. La presencia de LPS es constantemente monitoreada por el anfitrión vía el TLR4, el cual también reconoce compuestos de origen no microbiano tales como los ácidos grasos saturados. Hay evidencia que sugiere que la endotoxemia metabólica (LPS, 50-100 pg/ml) puede causar inflamación de grado bajo y alteraciones leves en el metabolismo energético implicadas en el desarrollo de CVD y T2DM.
Una serie de experimentos en animales a ayudado a elucidar la relación entre la microbiota intestinal, LPS, dieta y sensibilidad a la insulina. En primer lugar, cuando se infusiona crónicamente LPS a ratones, esto resulta en obesidad leve y resistencia hepática a la insulina. Los ratones deficientes en TLR4 fueron protegidos de la obesidad y resistencia a la insulina inducidas por una dieta alta en grasas. En segundo lugar, varios autores han demostrado el incremento en endotoxemia en ratones que consumen una dieta alta en grasas. Finalmente, se encontró que los ratones ob/ob o ratones C57BL/6J alimentados con una dieta alta en grasas, tratados con ampicilina y neomicina, tuvieron una alteración en la composición de la microbiota intestinal y redujeron la endotoxemia con una mejora en la tolerancia a la glucosa. Adicionalmente, una reducción de LPS por el tratamiento con prebióticos (oligofructosacáridos) mejoró significativamente la tolerancia a la glucosa en todo el cuerpo así como los marcadores inflamatorios en el hígado y el tejido adiposo de ratones alimentados con una dieta alta en grasas. En conjunto, estos datos sugieren que los LPS entran a la circulación más fácilmente cuando se encuentran en una dieta alta en grasas, que el incremento de LPS en plasma tiene un efecto deteriorante en el metabolismo de la glucosa y que la alteración de la microbiota puede aliviar la endotoxemia y la resistencia a la insulina. Por lo tanto, la evidencia disponible sugiere que los LPS juegan un papel crítico en el desarrollo de la obesidad, la resistencia a la insulina asociada a la obesidad y la inflamación de grado bajo.
Estudios en humanos han proporcionado apoyo para esta hipótesis también. En un estudio transversal de 50 personas, los niveles de LPS en ayuno en diabéticos tipo 2 fueron significativamente más altos que en los controles no diabéticos (de edad, índice de masa corporal -BMI, por sus siglas en inglés) y sexo equivalentes). Adicionalmente, el tratamiento de un subgrupo de diabéticos tipo 2 recientemente de nuevo diagnóstico con medicamentos para aumentar la sensibilidad a la insulina por 10 semanas disminuyó tanto los niveles de endotoxina como de insulina, y mientras mayor fue el cambio en endotoxina, mayor fue el cambio en la sensibilidad a la insulina. El riesgo de diabetes incidente fue asociado significativamente con una actividad más alta de endotoxina (LPS), de manera que aquellos en el cuartil más alto de actividad LPS tuvieron un 52% de incremento en el riesgo de tener diabetes, comparado con el cuartil más bajo. Los niveles elevados de LPS en pacientes diabéticos tipo 1 y con enfermedad vascular renal (glomerulonefritis por inmunoglobulina A o IgAGN, por sus siglas en inglés) fueron asociados con nivel más elevado de triglicéridos en suero, aparición más temprana de diabetes, incremento en la presión arterial diastólica y elevación en el marcador de inflamación, proteína 1 quimioatrayente del monocito (MCP-1, por sus siglas en inglés). Los investigadores han concluido que la endotoxemia es un jugador clave en la patogénesis de la diabetes y los microorganismos pueden tener un papel central.
La endotoxemia metabólica ha sido ligada también al desarrollo de CVD. En un estudio epidemiológico de 5 años en 516 hombres y mujeres de mediana edad, aquellos con niveles plasmáticos de LPS sobre 50 pg/ml tuvieron un incremento de 3 tantos en el riesgo de desarrollar ateroesclerosis, mientras que la subpoblación de fumadores o exfumadores con el mismo nivel de LPS tuvieron un incremento de 13 tantos. En otro estudio, la endotoxina y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α, por sus siglas en inglés) estuvieron elevados sistémicamente en aquellos con falla cardiaca aguda, en comparación a aquellos con falla cardiaca estable o a los controles normales. Sin embargo, no se han conducido estudios de intervención en los cuales se disminuya los niveles plasmáticos de LPS y que causen un subsecuente decremento en el riesgo de CVD, por lo que es de esperarse que dichos estudios sean conducidos próximamente a fin de clarificar la importancia de LPS en la etiología de las CVD.
Transporte de los lipopolisacáridos
El transporte de LPS a la sangre puede ser a través de varias rutas. Las juntas (también llamadas uniones estrechas, uniones ocluyentes o zonula occludens) intestinales comprometidas o “intestino con goteras” aumenta la posibilidad de translocación de bacterias y captura de los productos bacterianos. Los productos de origen bacteriano inducen una respuesta inflamatoria, la cual es central para la patofisiología de CVD y diabetes y proporciona un enlace entre las enfermedades gastrointestinales y la vasculatura. En efecto, los individuos con enfermedad inflamatoria del intestino están en un mayor riesgo de desarrollar enfermedad de arterias coronarias a pesar de tener tasas bajas de factores tradicionales de riesgo (dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes) que sus controles de edad similar en un estudio de cohorte longitudinal. En otro estudio, se encontró que las ratas tendientes a la obesidad tenían una permeabilidad intestinal incrementada y mayores niveles de LPS en plasma que los ratones resistentes a la obesidad. Para explorar más el mecanismo por el cual el intestino con goteras está asociado al microbioma y la dieta, un grupo de investigación encontró que los ratones C57BL/6J machos, alimentados con una dieta alta en grasas presentaba incremento en la permeabilidad intestinal y un decremento en la expresión de los genes que codifican las proteínas de las juntas celulares, y que la administración de antibióticos con una dieta alta en grasas disminuía de manera efectiva estos efectos negativos. En experimentos de seguimiento, se confirmó que los ratones obesos control tenían los niveles más altos de permeabilidad intestinal; se encontró asimismo que los probióticos mejoran los marcadores de permeabilidad intestinal vía las rutas mediadas por le péptido 2 tipo glucagón (GLP-2, por sus siglas en inglés) y el receptor canabinoide 1 (CB1, por sus siglas en inglés).
Otra ruta por la cual los LPS pueden entrar a la corriente sanguínea es su integración en los quilomicrones; sin embargo, el mecanismo no ha sido elucidado completamente. Se ha hipotetizado que una cierta cantidad de LPS está presente dentro del enterocito, adherido o dentro de los quilomicrones. Cuando ocurre la formación de los quilomicrones durante la absorción de grasas, los LPS son transportados hacia la circulación linfática con dichos quilomicrones. Se ha demostrado en humanos que el incremento en la formación de quilomicrones debido a una comida alta en grasas causa un mayor transporte postprandial de LPS, cuando se compara con una comida baja en grasa o el ayuno. Los niveles del antígeno cluster de diferenciación soluble 14 (sCD14, por sus siglas en inglés) y la interleucina 6 (IL-6), ambos marcadores de inflamación aguda, estaban elevados después de una comida mixta que contenía lípidos en asociación con niveles más altos de LPS. En modelos animales y celulares, la formación de quilomicrón estimulada por un desafío alto en grasas aumentó significativamente el transporte de LPS desde el lumen intestinal o el enterocito hacia la circulación. Este desafío alto en grasas no afectó las juntas celulares intestinales en ratones, y la inhibición química de la formación del quilomicrón en presencia de un estímulo alto en grasas bloqueó de manera efectiva la translocación de LPS. En conjunto, estos datos sugieren que existe transporte de LPS tanto transcelular como dependiente de quilomicrones, el cual es inducido por la ingesta de alimentos altos en grasas. Mientras que la evidencia para el papel de los LPS en enfermedades crónicas es intrigante, los temas asociados a la medición de LPS y contaminación de LPS hacen el estudio de este mecanismo bastante difícil; por tanto, desarrollar un ensayo completamente cuantitativo para LPS con un mayor rango dinámico debería ser considerado en estudios futuros. No obstante, el papel de la microbiota intestinal en la patogénesis de diabetes y CVS no debe ser pasado por alto y comprender la contribución de la inflamación originaria en la microbiota intestinal puede proporcionar conocimiento necesario para nuevas terapias que disminuyan el riesgo de enfermedad.
Flagelo y TLR5, lípidos estructurales y TLR2
El TLR5 está altamente expresado en las células epiteliales de la mucosa intestinal y está involucrado en la mediación de la respuesta inmune a través del reconocimiento de la flagelina bacteriana. Los ratones noqueados en TLR5 (ratones T5KO, por sus siglas en inglés) y sus iguales tipo silvestre albergan perfiles diferentes de microbiota intestinal. Los cambios de la microbiota intestinal de T5KO han sido principalmente a nivel de especie, lo cual contrasta con el modelo de ratón ob/ob para obesidad, en donde la alternancia de la microbiota está caracterizada por un cambio a nivel de phylum. En los ratones T5KO, el perfil alterado de microbiota intestinal estuvo asociado con el síndrome metabólico, caracterizado por un incremento en la deposición de grasa visceral, dislipidemia, hipertensión y resistencia a la insulina. La causa de síndrome metabólico por la microbiota intestinal de T5KO se demostró con un estudio de trasplante, y los resultados muestran que los ratones tipo silvestre GF que reciben la microbiota intestinal de T5KO desarrollaron el síndrome metabólico.
De forma similar, el TLR2 reconoce una amplia gama de moléculas, incluyendo lípidos estructurales, lipoproteínas y lipopéptidos encontrados en la superficie de las bacterias. La dimerización inducida por ligando de TLR2 con TLR1 o TLR6 dispara una cascada de activaciones de quinasa y eventualmente la activación del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF-κB, por sus siglas en inglés). Varios grupos han demostrado que la carencia de TLR2 evita que los ratones desarrollen, como respuesta a una dieta alta en grasas, obesidad, esteatosis hepática y resistencia a la insulina. El hígado, y no el músculo esquelético y el tejido adiposo blanco, es el principal tejido con un incremento en la sensibilidad a la insulina en los ratones deficientes en TLR2. Sin embargo, la interrupción de TLR2 en el músculo esquelético y el tejido adiposo blanco con oligonucleótidos antisentido TLR2 también mejora la sensibilidad a la insulina en todo el cuerpo, en ratones. En conjunto, estos datos indican que varios TLR pueden no solamente sentir las estructuras bacterianas sino que también pueden mediar la resistencia a la insulina una vez activados.
Peptidoglicanos y NOD1 y NOD2
El dominio de oligomerización de nucleótido (NOD, por sus siglas en inglés) 1 y 2 son sensores intracelulares de peptidoglicanos (PGN) bacterianos. NOD1 responde preferentemente al fragmento de PGN, conteniendo ácido meso-diaminopimélico (meso-DAP), el cual se ha encontrado ampliamente en bacterias Gram-negativo pero también en algunas bacterias Gram-positivo, mientras que NOD2 reconoce al monosacárido con un tallo dipéptido tal como el muramil dipéptido (MDP) el cual se encuentra tanto en las bacterias Gram-positivo como en las Gram-negativo. El papel de los NOD en el control de las respuestas inmunes al ligando bacteriano incluye respuestas como la activación de la defensa innata, la mediación de la producción de péptido antimicrobiano, así como la influencia en la fagocitosis de neutrófilos y macrófagos.
Además de su papel en la regulación de la inmunidad innata y adaptada, la activación de los NOD ha sido implicada en la causa de la resistencia a la insulina. En preadipocitos humanos aislados, un tratamiento con ligando de NOD1 DAP lleva a la activación de NF-κB y el incremento de secreción de IL-6. En adipocitos 3T3-L1, DAP induce resistencia a la insulina con un decremento en la fosforilación de proteína quinasa B (PKB o Akt, por sus siglas en inglés) estimulada por insulina (Ser473 y Thr308) y un sustrato receptor de insulina 1 (IRS-1, por sus siglas en inglés) fosforilado reducido (Tyr632). El deterioro en la señalización de insulina por DAP o un ligando sintético de NOD1, el FK565, se traduce en una reducción significativa de la captura de glucosa estimulada por insulina en adipocitos 3T3-L1.In vivo, el tratamiento con FK565 resulta en resistencia a la insulina en todo el cuerpo con un decremento en la tasa de infusión de glucosa, reducción en la tasa de disposición de glucosa y una disminución en la supresión de la producción hepática de glucosa por insulina durante una pinza euglicémica hiperinsulinémica. La resistencia a la insulina inducida por FK565 estuvo ausente en ratones deficientes en NOD1 funcional, lo que sugiere el papel funcional de la activación de NOD1 en el causal de resistencia a la insulina a nivel corporal.
De forma similar a NOD1, se ha demostrado que la activación de NOD2 también induce resistencia a la insulina. Se ha reportado que la adición del ligando de NOD2, MDP, suprimió en forma dependiente de la dosis, la captura de 2-desoxi-D-glucosa (2-DG) estimulada por insulina en miotubos L6-GLUT4myc cultivados.
Estos datos sugieren que el PGN bacteriano puede causar resistencia a la insulina en tejidos pero que cada tejido sensible a la insulina responde a diferentes PGN bacterianos. El hígado y el tejido adiposo reaccionan primariamente al ligando de NOD1 mientras que el tejido esquelético reacciona preferentemente contra el ligando de NOD2. En conjunto, los datos disponibles sugieren que los fragmentos de PGN bacterianos pueden causar resistencia a la insulina y PRR tales como NOD1 y NOD2 son responsables por desencadenar una cascada de eventos que derivan en respuestas inflamatorias y resistencia a la insulina.
Metabolitos bacterianos
Los metabolitos bacterianos comprenden un grupo de moléculas encontradas en la circulación que son un producto del metabolismo de bacterias. Se ha demostrado que los metabolitos bacterianos SCFA, TMAO e hipurato afectan el riesgo de diabetes y de CVD.
Producción de SCFA y composición bacteriana
Los microbios intestinales fermentan el material indigerible en el colon para producir SCFA, proceso que es afectado por la composición de la microbiota. Aplicando análisis espectroscópico por resonancia magnética nuclear de protones (HNMR, por sus siglas en inglés) y examinando los perfiles metabolómicos de las heces de ratones colonizados con diferentes microbiotas intestinales, se encontró que los ratones colonizados con la microbiota de un bebé humano, con un suplemento deLactobacillus paracasei, difirió de los ratones convencionales y convencionalizados con menos butirato y propionato fecales y más succinato. Sin embargo, se observó un patrón metabonómico casi idéntico entre los ratones convencionales y los convencionalizados. En otro estudio, ratas convencionales fueron tratadas con penicilina y estreptomicina, y las cantidades fecales de acetato, n-butirato y propionato fueron bastante reducidos con el tratamiento. Estos resultados demostraron claramente los cambios de las concentraciones fecales de SCFA como resultado de la modulación de la microbiota intestinal.
Otro grupo de estudio se concentró en el papel que el perfil de la microbiota intestinal juega en la producción de SCFA a dos niveles: la capacidad para producir SCFA y el tipo de SCFA producidos. Observando las diferencias metagenómicas entre ratones delgados y obesos, se observó una mayor concentración de butirato y acetato en el ciego de los ratones obesos, mientras que el propionato no fue significativamente diferente entre los dos grupos. Aunque el incremento en la capacidad de producción de SCFA puede estar directamente ligada a la diferencia en el perfil de la microbiota entre ratones CONV delgados y obesos, otros factores confundidores como ingesta energética y de fibra asociados con el fenotipo hiperfágico de los ratones ob/ob podría estar rigiendo los cambios en la producción de SCFA y deben ser considerados en estudios futuros.
SCFA y metabolismo de lípidos
Los SCFA derivados del intestino proporcionan energía al anfitrión. Adicionalmente, se ha sugerido que los SCFA juegan un papel en la regulación de los lípidos sanguíneos y por o tanto pueden tener un efecto en el riesgo de CVD. Los tres SCFA primarios producidos por la fermentación por la microbiota son acetato, propionato y butirato, siendo los primeros dos absorbidos a la circulación portal y el último utilizado como una fuente de energía por los colonocitos. El acetato (o acetil-CoA) es un sustrato para la síntesis de colesterol y se ha hipotetizado que incrementa el colesterol en plasma, mientras que el propionato puede disminuir el colesterol al inhibir la actividad de acetil-CoA sintetasa, la enzima que convierte el acetato en acetil-CoA. Por lo tanto, se piensa que el propionato inhibe el efecto elevador de colesterol de acetato; sin embargo, esta hipótesis es todavía controvertida.
Estudios en humanos han aportado evidencia para apoyar la hipótesis de acetatoversus propionato. En un estudio transversal de hombres y mujeres normolipidémicos, la relación acetato:propionato estuvo positivamente asociada con el nivel de colesterol total y el nivel de lipoproteínas de baja densidad-colesterol (LDL, por sus siglas en inglés) en hombres, pero no en mujeres, aun después de ajustar para edad y BMI. La lactulosa, un azúcar sintético no absorbible, el cual es metabolizado por la microbiota para producir altos niveles de acetato, incluido en la dieta de 6 voluntarios sanos por 2 semanas, resultó en un incremento significativos en los niveles de colesterol total, LDL y apolipoproteína B con una tendencia hacia el incremento sérico de acetato, en comparación a una dieta control. Adicionalmente, en un estudio comparativo en humanos, utilizando infusiones rectales de acetato, propionato o ambos, el acetato incrementó el colesterol en suero, mientras que el propionato no afectó el colesterol en suero y la combinación de ambos no causó un incremento en el colesterol en suero. Debe notarse que el acetato es siempre producido en mayor grado que el propionato y el butirato, y los niveles in vivo de propionato en la vena portal son algo bajos; por lo tanto, la relación óptima acetato:propionato necesaria para disminuir el colesterol en suero y cómo esto se traduce en ingesta de fibra en humanos requiere estudios adicionales.
Estudios en animales e in vitro han proporcionado evidencia de soporte concerniente al papel del acetato y el propionato en la síntesis de colesterol y de ácidos grasos. Es un hecho conocido que existen muchas diferencias entre el metabolismo de lípidos en roedores y humanos, por lo que más investigaciones son necesarias en modelos con un metabolismo de lípidos similar, como en hámsteres, antes de poder extrapolar los hallazgos a los humanos.
SCFA como moléculas señalizadoras
Además de sus papeles fisiológicos, los SCFA son moléculas señalizadoras que pueden ayudar a explicar algunos mecanismos por los cuales la microbiota intestinal afecta la obesidad y las enfermedades crónicas. Recientemente se ha descubierto que los SCFA actúan como ligando para los receptores acoplados a proteína G denominados GPR41 (o FFA3) y GPR43 (o FFA2). GPR43 exhibe potencia enlazadora a los SCFA en el orden de longitud de cadena de carbonos C2=C3>C4>C5=C1, mientras que GPR41 prefiere unirse a SCFA con longitudes de cadena mayores (C3=C4=C5>C2=C1). El mRNA de GPR43 puede ser detectado en varios tejidos y la mayor expresión se encuentra en células inmunes tales como neutrófilos, monocitos, células mononucleares en sangre periférica, células B y células polimorfonucleares. La expresión del mRNA de GPR43 también se ha detectado en tejido esquelético, tejido adiposo, íleon distal y colon. GPR41 está distribuido más ampliamente que GPR43 y un alto nivel de expresión de GPR41 puede encontrarse en tejido adiposo, páncreas, bazo, nodos linfáticos, médula ósea, células mononucleares sanguíneas y preadipocitos 3T3-L1 y 3T3-F442.
Las funciones biológicas de GPR41 y GPR43 en la modulación del metabolismo de lípidos ya han sido reportadas. La infusión de acetato redujo la circulación de ácidos grasos libres en ratones C57BL/6J y ob/ob, pero el efecto antilipolítico fue abolido en loa ratones noqueados en GPR43, sugiriendo que esta proteína es parcialmente responsable de los resultados de la infusión de acetato. Por lo tanto, la activación de GPR43 por los ácidos grasos de cadena corta podría ser uno de los mecanismos reguladores que controlan la lipolisis basal y las concentraciones de ácidos grasos en circulación.
La señalización de SCFA también afecta las rutas relacionadas a la ingesta de alimento. Leptina es una adipocina producida por el tejido adiposo y una de sus funciones es controlar negativamente la ingesta de alimento. Recientemente se demostró que SCFA como propionato y butirato incrementaron la expresión del gen de leptina, LEP. En contraste, el noqueado de GPR41 por siRNA inhibe casi por completo la habilidad del propionato para inducir la expresión de LEP. GPR43 es expresado en las células entero-endocrinas que contienen el péptido YY (PYY), presumiblemente células L. Dado que las células L también son responsables de la producción y secreción del péptido tipo glucagón 1 (GLP.1, por sus siglas en inglés), es plausible que los SCFA puedan afectar la secreción de insulina vía múltiples rutas y mecanismos. En apoyo de esta hipótesis, los ratones deficientes en GPR43 han mostrado una reducción en la secreción de insulina en una prueba de tolerancia a la glucosa coral (OGTT, por sus siglas en inglés), lo que también sugiere el involucramiento de GPR43 en la secreción de insulina estimulada por glucosa.
Trimetilamina-N-óxido (TMAO)
El metabolismo microbiano de fosfatidilcolina puede jugar un papel en la ateroprogresión. La fosfatidilcolina es un fosfolípido integral de las membranas celulares y se presenta en los alimentos ricos en grasas. La microbiota intestinal libera colina a partir de la fosfatidilcolina dietaria que luego es metabolizada a trimetilamina (TMA). La TMA es transportada al hígado vía la vena portal en donde es oxidada por la enzima flavina-monooxigenasa-3 para formar trimetilamina-N-óxido (TMAO, por sus siglas en inglés). Se ha demostrado que niveles incrementados en plasma de TMAO, colina y betaína tienen relaciones, dependientes de la dosis, con la presencia de CVD en una cohorte de casi 1,900 hombres y mujeres, después de controlar para factores establecidos de riesgo y el uso de medicamentos. El mismo grupo de estudio demostró posteriormente que los ratones con tendencia a la ateroesclerosis alimentados con una dieta alta en colina o en TMAO tuvieron niveles más altos de TMAO en plasma y un aumento en el área total de placa ateroesclerótica en la raíz aortica, sin diferencias en lípidos y glucosa plasmáticos. Mientras que la microbiota es necesaria para la producción de metilamina (los ratones GF no excretan TMA), las intervenciones dietarias pueden modular los resultados metabólicos. Los ratones CONV alimentados con dietas altas en grasas tienen una conversión más alta de colina en metilaminas, en comparación con aquellos que reciben dietas bajas en grasas. TMAO también es un biomarcador de una dieta alta en carnes, en comparación con dietas bajas en carnes y vegetarianas en humanos. TMAO es no solamente un nuevo biomarcador para el desarrollo de CVD sino también un nuevo biomarcador para el comportamiento de selección de alimentos.
Hipurato
La producción de hipurato requiere tanto del metabolismo microbiano como del metabolismo mamífero. Compuestos aromáticos de bajo peso molecular y polifenoles de la dieta son metabolizados por las bacterias intestinales, resultando en la producción de ácido benzoico. Luego, en las mitocondrias hepáticas, el ácido benzoico es conjugado con glicina para formar hipurato, el cual subsecuentemente es excretado en la orina. Por lo tanto, el hipurato urinario ha sido reconocido como un marcador de la actividad de la microbiota intestinal. Interesantemente, hipurato, acetato y propionato urinarios se han encontrado en menores concentraciones en ratas Zucker resistentes a la insulina (fa/fa) que en las ratas tipo silvestre (-/-) o en la mutación heterocigota (fa/-). En los humanos, la cantidad de hipurato urinario discrimina a los pacientes obesos mórbidos e insulino-resistentes de los sujetos control de edad similar. En particular, el perfil metabólico urinario obeso estuvo caracterizado con un nivel menor de hipurato que en los controles delgados. Recientemente, se ha sugerido al hipurato como un biomarcador para discriminar a las personas con presión arterial elevada de los sujetos normotensos. En el estudio INTERMAP, en el que se recolectaron muestras de orina de 24 horas de más de 4,600 participantes en China, Japón, el Reino Unido y Estados Unidos, se encontró una asociación inversa entre el hipurato urinario y la presión arterial. En conjunto, los datos sugieren que los metabolitos de la microbiota intestinal constituyen una gran promesa como un marcador diagnóstico para personas en riesgo de obesidad o enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, dado que las ingestas de polifenoles dietarios encontrados en frutas y verduras pueden potencialmente afectar la cantidad de hipurato urinario, tanto los hábitos dietarios como las actividades metabólicas de los microbios intestinales deben tomarse en consideración cuando se examina la asociación entre el hipurato urinario y las enfermedades metabólicas.
La obesidad y las enfermedades asociadas a esta como la diabetes tipo 2 y las CVD se incrementan a una tasa alarmante. Durante los últimos años, el descubrimiento de los papeles de la microbiota intestinal en la homeostasia energética ha hecho surgir la pregunta de si las bacterias intestinales comensales son amigos o enemigos para el mantenimiento del peso saludable. Los resultados publicados hasta ahora no ofrecen una respuesta clara a esta pregunta. Factores específicos a cada individuo, como los cambios dinámicos en la microbiota y predisposiciones conductuales y genéticas, pueden trabajar en concierto para determinar la respuesta de un individuo al incremento de reservas de tejido adiposo. Así, el metagenoma intestinal debe ser considerado como un factor de riesgo que se adiciona a factores clásicos tales como genética del anfitrión y factores ambientales para el desarrollo de enfermedades metabólicas.
La inflamación de grado bajo, el incremento en el estrés oxidativo, la dislipidemia, la hipertensión y la resistencia a la insulina han sido asociados con la obesidad. Hasta ahora se han investigado muchas cuestiones relacionadas a la microbiota y la obesidad, tales como si la microbiota intestinal influye en el peso corporal, cómo los diferentes perfiles de microbiota intestinal afectan la sensibilidad inmune en la mucosa, cómo es regulada la producción de metabolitos bacterianos en el intestino y cuales son los impactos de los metabolitos bacterianos en el cuerpo humano. Sin embargo, la mayoría de los estudios enfatiza la descripción de la microbiota intestinal en diferentes poblaciones y las asociaciones entre los filotipos bacterianos y ciertos resultados metabólicos. Por lo tanto, es de suma importancia que la causalidad de las enfermedades metabólicas por alteraciones en la microbiota intestinal sea claramente demostrada.
Cuestiones de alta prioridad que deben ser atendidas son, por ejemplo, si la microbiota intestinal debe ser considerada como la diana para un tratamiento farmacológico o nutricional para la diabetes y las CVD, así como cual sería el perfil ideal de microbiota intestinal para prevenir o retrasar la aparición de enfermedades metabólicas.
Para estudios futuros en este campo, es razonable emplear un enfoque clásico para identificar patógenos en el intestino que puedan ayudar a explicar las enfermedades metabólicas. Sin embargo, sería más apropiado tomar un enfoque global que considere a la microbiota intestinal como un ecosistema. Específicamente, debe apoyarse la investigación sobre la funcionalidad mas que la composición de la microbiota intestinal. Numerosos proyectos del metagenoma humano, como MetaHIT (Unión Europea y China), MicrOBES (Francia), Meta-GUT (China), la Iniciativa Canadiense del Microbioma (Canadá) y la Iniciativa del NIH para el Metagenoma del Intestino Humano (Estados Unidos) están actualmente en curso. Se ha publicado la metaproteómica de la microbiota intestinal humana y el perfil metabonómico no dirigido ha sido empleado recientemente para estudiar las interacciones entre la microbiota intestina y su anfitrión.
Las plataformas ómicas son sin duda poderosas herramientas para estudiar el papel de la microbiota intestinal en la salud y la enfermedad. Se tiene la esperanza de que en el futuro cercano será posible consolidar datos de múltiples plataformas ómicas e identificar si ciertos perfiles de microbiota intestinal o funcionalidades particulares de la microbiota son aliados o enemigos de la salud metabólica. Esto permitiría el diseño de herramientas de diagnóstico apropiadas y estrategias terapéuticas para tratar las consecuencias causadas por disbiosis entre la microbiota intestinal y su anfitrión.
La microbiota intestinal puede jugar un papel intrigante en el desarrollo de la obesidad y las enfermedades asociadas a esta y, aunque la microbiota parece estar fuertemente asociada con la obesidad, todavía debe establecerse una clara relación causal.
