En el corazón, la incorporación de los constituyentes del aceite de pescado, ácidos grasos omega-3 (ω-3) no solamente influye en las propiedades fisicoquímicas de las membranas (fluidez, permeabilidad), sino que también modula la expresión de muchos genes. Los ácidos grasos ω-3 reducen las citocinas proaterogénicas, mejoran la función endotelial, reducen la oclusión vascular y mitigan el curso de la arterioesclerosis coronaria.
Estos ácidos grasos son también necesarios para la función de las células del músculo liso vascular. La tasa cardiaca es reducida y la variabilidad de dicha tasa es incrementada. Un efecto antiarrítmico también es observado a nivel supraventricular y ventricular. Los ácidos grasos ω-3 también modulan los niveles de fibrinógeno plasmático y los niveles de factor coagulante VII. La evidencia sugiere que los ácidos grasos ω-3 reducen la reactividad de los leucocitos, la arterioesclerosis y la trombosis. Adicionalmente, el aceite de pescado ejerce sus efectos a través de varios mecanismos celulares, incluyendo los efectos en el metabolismo de lipoproteínas, la función hemostática, interacciones plaquetas-pared vascular, acciones antiarrítmicas y también a través de la inhibición de la proliferación de las células de músculo liso y por tanto en el crecimiento de la placa arterioesclerótica.
La ingestión de aceite de pescado también resulta en reducciones moderadas en la presión arterial y modificación de los mecanismos neuroefectores vasculares. La mayoría de los beneficios cardiovasculares del aceite de pescado están mediados en la pared vascular y en el endotelio vascular, el cual juega un papel central en la regulación y mantenimiento de la homeostasis y función cardiovascular a través de la generación de óxido nítrico y eicosanoides. Además de los efectos directos en la contractilidad, los ácidos grasos ω-3 en el aceite de pescado pueden afectar la aterogénesis vía inhibición de la proliferación de las células del músculo liso vascular a nivel de expresión génica y por modificación de las citocinas inflamatorias y moléculas de adhesión.
Efectos antiinflamatorios y antiarterioescleróticos del aceite de pescado
La arterioesclerosis, una condición patológica en la cual depósitos de substancias grasas, colesterol, calcio y otras sustancias se acumulan en el recubrimiento interior de una arteria en la forma de placa, es un proceso activo asociado con la activación, inflamación y trombosis de la célula vascular. Los procesos inflamatorios en la pared vascular desestabilizan la arterioesclerosis y producen mediadores lípidos y biomarcadores que pueden proporcionar información sobre el mecanismo molecular de la patogénesis de la arterioesclerosis y su relación con las reacciones inflamatorias. Aunque los ácidos grasos ω-3 y ω-6 están incorporados en los tejidos mamíferos, el metabolismo de estas dos familias de ácidos grasos difiere notablemente. Las diferencias estructurales entre los ácidos grasos ω-3 y ω-6 modulan la generación de mediadores lípidos que producen efectos bioquímicos opuestos en las células vasculares. Así, los mediadores lípidos derivados de los ácidos grasos ω-6 (eicosanoides) son protrombóticos, proagregatorios y proinflamatorios. Adicionalmente, los eicosanoides incrementan la expresión de las citocinas proinflamatorias. En contraste, los ácidos grasos ω-3 generan mediadores lípidos (docosanoides) que son antiinflamatorios, antitrombóticos, antiarrítmicos, hipolipidémicos y vasodilatadores. Los docosanoides inhiben las citocinas proinflamatorias.
A Pesar de diferencias en las propiedades biológicas de los mediadores lípidos de los ácidos grasos ω-3 y ω-6, es importante un balance entre la ingestión de ácidos grasos ω-3 y la de ácidos grasos ω-6 porque estos ácidos grasos compiten por los mismos sistemas enzimáticos. Así, el ácido araquidónico (ARA, por sus siglas en inglés, ω-6) y el ácido eicosapentaenoico (EPA, por sus siglas en inglés, ω-3) compiten por ciclooxigenasas y lipoxigenasas. ARA produce eicosanoides de las series 2 y 4 con propiedades proinflamatorias y protrombóticas, mientras que EPA genera eicosanoides de las series 3 y 5 que se oponen a los efectos anteriores o tienen niveles mucho más bajos de actividad biológica. Los eicosanoides derivados de EPA (tromboxanos A3, B3 y leucotrieno B5) son mucho menos activos que los mediadores proinflamatorios derivados de ARA tales como prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos. La resolvina E1 derivada de EPA (RvE1) reduce la inflamación al suprimir la activación del factor nuclear κB (NF-κB) y consecuentemente la expresión y síntesis de citocinas y quimiocinas. A niveles nanomolares, RvE1 reduce dramáticamente la inflamación dérmica, la peritonitis, la migración de células dendríticas y la producción de interleucina 12 (IL-12). Esta acción es mediada por el receptor ChemR23. El tratamiento de células dendríticas con el ácido ribonucleico pequeño de interferencia (siRNA, por sus siglas en inglés) específico para ChemR23 reduce drásticamente la regulación de IL-12 por RvE1. Estos resultados demuestran nuevas respuestas contrarreguladoras en la inflamación iniciada vía activación del receptor RvE1, lo que proporciona evidencia de potentes agonistas endógenos de la antiinflamación derivados de EPA. Otro posible mecanismo de RvE1 puede ser que este metabolito previene la unión del leucotrieno B4 (LTB4) a su receptor y por lo tanto bloquea la propagación de una señal proinflamatoria.
Los ácidos grasos ω-3 también inhiben el gen de la ciclooxigenasa 2 y estimulan el gen de la metaloproteinasa en la angiogénesis de placa y ruptura de placa. El amortiguamiento de la expresión génica de los genes proinflamatorios proaterogénicos por los ácidos grasos ω-3 tiene consecuencias en el grado de adhesión del leucocito al endotelio vascular, la aterogénesis temprana y en las últimas etapas del desarrollo de placa y ruptura de placa, dando como resultado una explicación plausible para los efectos vasoprotectores de los ácidos grasos ω-3. La enfermedad cardiaca isquémica es una condición multifactorial en la cual la arterioesclerosis es un factor importante. Hay muy poca información disponible sobre otros factores que contribuyen a la enfermedad cardiaca. El efecto del aceite de pescado en factores diferentes a la arterioesclerosis todavía debe elucidarse.
El ácido docosahexaenoico (DHA, por sus siglas en inglés, ω-3) no es sustrato para la ciclooxigenasa. Las acciones de una enzima tipo 15-lipoxigenasa en DHA produce docosanoides (17S-resolvinas, 10S-docosatrienos, 17S-docosatrienos, protectinas y neuroprotectinas). La generación de docosanoides es cardioprotectora y retrasa el daño celular y la muerte celular. DHA tiene efectos bioquímicos más potentes en las enfermedades cardiovasculares que EPA. Por tanto, DHA es más efectivo que EPA no solamente en la supresión de arritmia inducida por isquemia en ratas y bloqueando las respuestas de vasoconstricción mediadas por tromboxanos en la aorta de ratas espontáneamente hipertensas, sino también en retrasar el desarrollo de la hipertensión en ratas espontáneamente hipertensas. Estos estudios sugieren que tanto EPA como DHA pueden producir diferentes efectos biológicos en la fluidez de membrana en las membranas plasmáticas del tejido mamífero.
Efectos antiarrítmicos del aceite de pescado
La anormalidad en el patrón de los ritmos cardiacos (más rápido o más lento) se conoce como arritmia. Los signos y síntomas de las arritmias cardiacas van de lo completamente asintomático a la pérdida de conciencia o la muerte cardiaca súbita. Los ácidos grasos ω-3 tienen efectos antiarrítmicos en el corazón mamífero. In vitro, estos ácidos grasos estabilizan la actividad eléctrica de los miocitos cardiacos aislados por modulación de los canales de iones sarcolemales, requiriendo un estímulo eléctrico más fuerte para alcanzar un potencial de acción, resultando en un periodo refractario prolongado.
El mecanismo molecular asociado con la acción antiarrítmica de los ácidos grasos ω-3 es prácticamente desconocido. Sin embargo, los ácidos grasos ω-3 activan la proteína quinasa A (PKA, por sus siglas en inglés) e inducen sus efectos en la célula cardiaca de forma similar a la estimulación β-adrenérgica. Así, en células cardiacas intactas, EPA reduce la frecuencia de ondas espontáneas de liberación de Ca2+ mientras que incrementa el contenido de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico aun cuando la actividad de PKA es inhibida con H-89, un inhibidor selectivo para PKA. Esta observación sugiere que la inhibición de la liberación de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico mediada por EPA no es dependiente de la activación de PKA. En concordancia con esto, estudios en canales individuales demuestran que EPA, y no los ácidos grasos saturados, reduce la probabilidad abierta del receptor de rianodina cardiaco incorporado en las bicapas de fosfolípido. EPA también bloquea el enlace de [3 H]rianodina al retículo sarcoplásmico pesado aislado. Se ha sugerido que la inhibición directa de la apertura del canal del receptor de rianodina por los ácidos grasos ω-3 juega un importante papel en las propiedades antiarrítmicas de estos ácidos grasos.
Los ácidos grasos ω-3 también modulan la generación de óxido nítrico en las células endoteliales y de músculo liso endoteliales. DHA y con menos potencia EPA incrementan la generación de óxido nítrico mediada por interleucina-1β (IL-1β) en una manera dependiente de la dosis, y ARA no tiene un efecto significativo en la generación de óxido nítrico. El efecto estimulante de DHA en la generación de óxido nítrico es más obvio a menores concentraciones de IL-1β. DHA potencia significativamente las expresiones de la proteína y mRNA de la enzima óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS, por sus siglas en inglés) mediada por IL-1β. Aunque EPA incrementa ligeramente dichas expresiones, ARA no tiene un efecto. La expresión de la proteína iNOS mediada por IL-1β es significativamente inhibida por PD98059, un inhibidor selectivo de p44/42 de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK, por sus siglas en inglés), tanto en la ausencia como en la presencia de DHA. SB203580, un inhibidor selectivo de la actividad p38 MAPK, no tiene un efecto significativo. IL-1β estimula la fosforilación de p44/42 MAPK, pero no tiene efecto en la fosforilación de p38 MAPK. DHA significativamente potencia la fosforilación de p44/42 MAPK mediada por IL-1β, mientras que no tiene efecto en la fosforilación de p38 MAPK. Colectivamente, estos estudios sugieren que DHA incrementa la producción de óxido nítrico al potenciar la expresión de iNOS mediada por IL-1β a través de un mecanismo que involucra la cascada de señalización de p44/42 MAPK en células de músculo liso y endoteliales vasculares en rata. También se ha propuesto que de forma similar a los anestésicos generales, los ácidos grasos ω-3 pueden también inducir alteraciones en las propiedades físicas de la membrana, particularmente la fluidez de membrana, la cual es incrementada en los monocitos cardiacos como resultado del tratamiento con ácidos grasos ω-3.
DHA es el más potente y ALA el menos potente con respecto a efectos en la fluidez de membrana y en el bloqueo de corriente de sodio. La prevención de la sobrecarga de calcio en los miocitos cardiacos puede también estar estrechamente asociada con el mecanismo antiarrítmico de los ácidos grasos ω-3. En perros, la inyección intravenosa de aceite de pescado previene la fibrilación ventricular fatal, comparada con las inyecciones de aceite d soya, apoyando la idea de que el aceite de pescado tiene acción antiarrítmica en el corazón de perro. Similarmente, las inyecciones de ALA, EPA y DHA también tienen acción antiarrítmica en el modelo perro de muerte cardíaca súbita. Los monos tití que consumieron una dieta conteniendo ácidos grasos ω-3 requirieron una corriente de estimulación de umbral más alta que aquellos que consumieron una dieta enriquecida con ácido grasos ω-6 para inducir eléctricamente la fibrilación ventricular bajo condiciones control y bajo condiciones isquémicas. El consumo de aceite de pescado, pero el aceite de maíz, protege contra la fibrilación ventricular inducida por la administración aguda de una dosis alta de catecolaminas en ratas. En todos los modelos anteriores de muerte cardiaca súbita, los ácidos grasos ω-3 pueden también proporcionar cardioprotección al mejorar la función de la célula endotelial, la presión arterial y la función vascular al estimular la producción de óxido nítrico.
La modulación de la síntesis de colesterol por los ácidos grasos ω-3 puede también promover los efectos antiarrítmicos. En las células de hepatoma Reuber H35, EPA y DHA inhiben la HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metil-glutaril-Coenzima A reductasa, la enzima reguladora de tasa en la ruta del mevalonato, ruta metabólica que produce colesterol y otros isoprenoides), una proteína de membrana intrínseca cuya proteólisis libera un fragmento soluble enzimáticamente activo que regula la síntesis de colesterol. La inhibición de HMG-CoA reductasa por los ácidos grasos ω-3 no es debida a un decremento en la síntesis de proteína, dado que niveles similares de proteína se han encontrado en presencia o ausencia de estos ácidos grasos. En contraste, el ácido mirístico estimula a la HMG-CoA reductasa; esto es debido al estímulo de la proteína de la HMG-CoA reductasa; por lo tanto, la síntesis de proteína es requerida para el incremento de la actividad de la HMG-CoA reductasa. Colectivamente, estos estudios sugieren que la incorporación de ácidos grasos ω-3 en las membranas cardiacas modula no solamente la composición de la membrana sino las actividades enzimáticas, lo cual puede modificar la función de los canales de iones. Estos procesos están estrechamente asociados con los efectos antiarrítmicos de los ácidos grasos ω-3. Además de los efectos antiarrítmicos, el aceite de pescado prolonga el periodo refractario efectivo ventricular, una medida de la excitabilidad miocárdica.
Efectos antitrombóticos del aceite de pescado
La trombosis es definida como la formación de un coágulo o trombo dentro de un vaso, obstruyendo el flujo de sangre a través del sistema circulatorio. Los ácidos grasos ω-3 también tienen efectos antitrombóticos en el corazón mamífero. La administración de aceite de pescado mejora la perfusión microvascular luego de un daño isquémico/reperfusión. Esto puede ser debido a la inhibición de la adhesión de leucocitos y la reactividad de las plaquetas. Como se señala arriba, ARA compite con EPA por las enzimas ciclooxigenasas, generando tromboxano B2proagregatorio más potente a partir de ARA y tromboxanos A3 y B3 menos potentes a partir de EPA.
El consumo de pescado y aceite de pescado en la dieta bloquea la generación de tromboxano B2estimulada por colágeno, sin afectar la síntesis de prostaciclina (un eicosanoide sintetizado a partir de la prostaglandina H2, y que actúan previniendo la formación y la agregación plaquetarias). Basándose en estos hallazgos, se ha propuesto que los ácidos grasos ω-3 pueden tener efectos antitrombóticos en el corazón de los mamíferos. Sin embargo, otros estudios indican que el aceite de pescado no tiene efecto en la trombosis. Por lo anterior, se requieren pruebas clínicas de buen tamaño para confirmar los efectos de los ácidos grasos ω-3 en la trombosis.
Efectos de los ácidos grasos ω-3 en la revascularización
La revascularización es definida como el proceso de restauración de la funcionalidad de un corazón enfermo. Los procesos de revascularización del corazón humano incluyen el bypass (derivación) de injerto de arterias coronarias y la angioplastia coronaria transluminal percutánea para la enfermedad coronaria cardiaca. En los pacientes muy delicados que no son candidatos para la cirugía de derivación o la angioplastia, han sido utilizados los procedimientos de revascularización transmiocardial (TMR, por sus siglas en inglés) o la revascularización laser transmiocardial (TMLR, por sus siglas en inglés). Estos procedimientos restauran el flujo de oxígeno y nutrimentos al corazón. Los ácidos grasos ω-3 tienen efectos clínicos positivos en el corazón después de los procedimientos de revascularización.
Luego de una derivación de arterias coronarias, la suplementación de ácidos grasos ω-3 altamente concentrados (3.4 g/día) resulta en una reducción estadísticamente significativa de oclusión de vena injertada angiográfica. La reducción en las tasas de oclusión está relacionada significativamente al cambio en la concentración de ácidos grasos ω-3 en los glicerofosfolípidos séricos. La incorporación de ácidos grasos ω-3 en los glicerofosfolípidos del atrio (aurícula) también reduce las incidencias de fibrilación atrial postoperatoria, resultando en estadías hospitalarias más cortas. Basándose en varios estudios, se ha propuesto que la suplementación con ácidos grasos ω-3 contrarresta la hipertensión y normaliza la vasorreactividad coronaria a la acetilcolina en los pacientes de trasplante cardiaco, contrarresta la oclusión de injertos aortocoronarios venosos un año después de la operación de bypass y no contrarresta la reestenosis 6 meses después de la angioplastia coronaria transluminal percutánea tradicional.
Adicionalmente, una infusión preventiva con ácidos grasos ω-3 reduce significativamente el tamaño del infarto a través de mecanismos duales de estímulo (regulación a la alta) de la proteína de choque térmico 72, una proteína de preacondicionamiento clave, y un dramático incremento en el contenido de ω-3 en las membranas miocárdicas, lo cual parece facilitar un cambio en el daño oxidante por isquemia/reperfusión. La evidencia sugiere que los ácidos grasos ω-3 actúan en la función cardiaca en varias formas. Previenen las arritmias, generan docosanoides, inhiben la síntesis de citocinas proinflamatorias y retrasan la formación de placa. Adicionalmente, estos ácidos grasos estimula la óxido nítrico sintetasa de la célula endotelial y generan NO, lo cual relaja el músculo liso vascular. Esto proceso promueve la reparación de la célula endotelial. Los ácidos grasos ω-3 también disminuyen los niveles de triacilgliceroles y lipoproteínas de muy baja densidad en plasma.
Índice ω-3 y enfermedad cardiaca
Un factor de riesgo confiable para la muerte cardiaca súbita en la población general todavía debe ser definido. Estudios ecológicos y prospectivos de cohorte, así como pruebas aleatorizadas controladas indican que los ácidos grasos ω-3 son clínicamente relevantes para la enfermedad coronaria cardiaca e general y para la muerte cardiaca súbita en particular. Los ácidos grasos ω-3 operan vía varios mecanismos, comenzando con la incorporación de EPA y DHA en las membranas celulares cardiacas y vasculares para modular las propiedades fisicoquímicas de la membrana y regular las actividades de las enzimas ligadas a la membrana. Una vez liberados por la fosfolipasa A2 independiente del calcio intracelular, los ácidos grasos ω-3 interactúan con los canales de iones. Ellos son metabolizados en una amplia variedad de mediadores lípidos bioactivos tales como tromboxanos A3 y B3 así como leucotrieno B5, resolvinas y protectinas. También sirven como ligandos para varios factores de transcripción nucleares, alterando la expresión génica. Así, los niveles de ácidos grasos ω-3 en sangre pueden ser un fuerte reflejo de su ingestión dietaria.
Se ha propuesto recientemente que el contenido de EPA más DHA en la membrana de los eritrocitos, expresada como un porcentaje de los ácidos grasos totales puede representar un nuevo factor de riesgo, no solamente para la muerte por enfermedad coronaria cardiaca sino también para la muerte súbita cardiaca. Este biomarcador es llamado índice ω-3.
El índice ω-3 representa el estatus de EPA más DHA en un individuo dado. Puede ser estimado por procedimientos reproducibles y estandarizados. Muchos estudios epidemiológicos apoyan el concepto de que el índice ω-3 es un importante factor de riesgo o biomarcador para la muerte súbita cardiaca. El índice ω-3 puede valorar el riesgo de muerte súbita cardiaca y monitorear la terapia con EPA más DHA. Adicionalmente, se compara muy favorablemente con otros factores de riesgo para la muerte súbita cardiaca. Estudios recientes de intervención con EPA en pacientes en alto riesgo cardiovascular en Japón, indican que los sujetos raramente mueren por muerte súbita cardiaca (la muerte súbita cardiaca en Japón, en donde el índice ω-3 es del 11%, ocurre 20 veces menos frecuentemente en Japón que en Alemania, en donde el índice ω-3 es del 4%).
Estos datos fortalecen el concepto de que un bajo índice ω-3 es un factor de riesgo para muerte súbita cardiaca, como una herramienta para valorar el estatus de una persona en términos de EPA más DHA, y un medio para monitorear la terapia con EPA más DHA. Un índice ω-3 por arriba de 8% proporciona la mayor cardioprotección, mientras que un índice menor a 4% indica el riesgo más alto. En conjunto, los estudios indican que el índice ω-3 cumple varios requerimientos para un factor de riesgo, incluyendo estudios epidemiológicos consistentes, un mecanismo de acción plausible, un ensayo reproducible, independencia de los factores de riesgo clásicos, modificabilidad y, más importante, la demostración de que los niveles elevados reducen el riesgo de eventos cardiacos.
